手がかりとなる外側手綱核における神経動態の可塑性

分子精神医学 (2023)この記事を引用

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脅威を外部刺激と関連付ける脳の能力は、回避を含む重要な行動を実行するために不可欠です。 このプロセスの中断は、代わりに依存症やうつ病に共通する病理学的特徴の出現に寄与します。 しかし、連想学習のエンコードの基礎となる単一細胞解像度でのメカニズムと神経力学は依然として解明されていません。 今回我々は、マウスのパブロフ弁別課題を用いて、負の感情の根底にある興奮の基となる皮質下核である外側手綱核（LHb）のニューロン集団が、条件刺激と罰（無条件刺激）との関連性をどのようにコード化しているかを調査した。 LHb における大規模な単一ユニットの記録により、嫌悪刺激に対する興奮性反応と抑制性反応の両方が明らかになります。 さらに、局所的な光抑制により、連想学習中の手がかり弁別の形成が防止され、このプロセスにおける LHb 活性の重要な役割が実証されています。 したがって、条件付け中のLHbカルシウムニューロンの動態を追跡する縦方向の生体内二光子イメージングにより、個々のニューロンのCS誘発反応の上方または下方シフトが明らかになります。 急性スライスでの記録は、条件付け後のシナプス興奮の強化を示していますが、サポートベクターマシンアルゴリズムは、罰を予測する合図に対するシナプス後ダイナミクスが行動的合図の識別を表すことを示唆しています。 学習に関与するLHbのシナプス前シグナル伝達を調べるために、行動しているマウスの遺伝的にコード化された指標を使用して神経伝達物質の動態をモニタリングしました。 LHb におけるグルタミン酸、GABA、およびセロトニンの放出は連合学習を通じて安定したままですが、コンディショニングを通じてアセチルコリンシグナル伝達の発達が増強されることが観察されます。 要約すると、LHb における収束するシナプス前およびシナプス後メカニズムが、学習中の手がかりの識別をサポートする価値ある信号における中立手がかりの変換の基礎となっています。

パブロフ条件付けは、個人が今後の脅威と報酬を予測できるようにする感覚的手がかりがインセンティブ刺激と関連付けられる、時間的に追跡可能な脳機能を表します。 このプロセスは、すくみや回避などの防御反応を含む複雑な行動結果の基礎となっています [1、2、3、4]。 パブロフ条件付け中、感覚の手がかりである条件刺激 (CS+) は、無条件刺激 (US)、たとえば目に向けられたエアパフと関連付けられます [4]。 CS+のみに再曝露すると、その後のエアパフの予測においてまばたきが誘発され、連想学習と予期行動の確立を示します[1、4、5]。

過去の研究では、側手綱核（LHb）ニューロンが、CSを介したLHbの相性興奮とともに学習後にシナプスグルタミン酸伝達を増強することが発見された[6、7]。 注目すべきことに、この罰予測合図媒介LHbニューロン興奮は、ヒト、ヒト以外の霊長類、げっ歯類、魚類に存在するため、種を超えて保存されている[5、8、9、10]。 LHb は、視床下部、辺縁系、大脳基底核などの皮質下ネットワークからネガティブ関連情報を受け取ります [11]。 LHb 内の神経活動は、1 秒未満とそれより遅い時間スケールの両方で罰と否定的な感情状態を表します [12]。 LHb ニューロンは罰に反応して活動を一時的に増加させますが、ストレスが高まった状態では持続的なシナプス適応とニューロン活動の亢進が現れます [5、13、14、15、16、17]。 まとめると、これらの観察は、LHb の興奮と負の価数および影響のエンコードとの間の因果関係を裏付けています [12]。 しかし、最近の進歩により、分子的特徴と機能的特徴の両方に基づいた LHb の多様性の程度が正確に特定されました [18、19、20、21]。 これは、すべての LHb 細胞にわたる興奮が、手がかり罰連合学習をサポートする唯一のメカニズムである可能性が低いことを示唆しています。 独立した示差的に適応するニューロン集団により、学習と記憶の保存が可能になる[22]が、これが手綱核に当てはまるかどうか、またどのようなメカニズムで起こるかは不明のままである。